חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד השתמשו במודל ה-AI הגנרטיבי Evo 2 כדי לתכנן ולסנתז כמעט 300 בקטריופאג'ים (bacteriophages) חדשים. ניסויי מעבדה אישרו כי 16 מהנגיפים הללו הורגים ביעילות את E. coli. העבודה מראה כי תכנון ביולוגי de novo יכול לעבור משורת קוד לסוכן אנטימיקרוביאלי חי.
מרצף דיגיטלי לנגיף אמיתי
פרופסור עוזר בריאן הי (Brian Hie), יחד עם מכון מדעי הנתונים של אוניברסיטת סטנפורד (Dieter Schwarz Foundation Stanford Data Science Institute), הזינו ל-Evo 2 את הגנום של הפאג' המוכר ΦX174. Evo 2 מתייחס ל-DNA כשפה, וחוזה רצפים שאמורים להתקפל לחלבונים פונקציונליים ולהתאסב לנגיף חי. המודל ייצר מאות מחרוזות DNA מובחנות; סינתזה כימית הפכה אותן לספרייה של כמעט 300 חלקיקי פאג'.
הפיכת מחרוזת שנוצרה במחשב לנגיף פיזי דרשה יותר מאשר שלב דמוי מדפסת. הצוות הזמין אוליגוניוקלאוטידים (oligonucleotides) מותאמים אישית, הרכיב גנומים מלאים, והכניס כל מבנה למארח חיידקי שיכול "להפעיל" (boot up) פאג'. תהליך עבודה זה — תכנון, סינתזה, הרכבה והצלה (rescue) — היה סטנדרטי מזה זמן רב עבור בידודים טבעיים של פאג'ים, אך כמעט ולא יושם על גנומים שנוצרו לחלוטין על ידי AI.
סריקה לאיתור פעילות אנטיבקטריאלית
המבחן האמיתי היה האם פאג'ים שתוכננו על ידי AI יכולים להדביק ולהשמיד מטרה חיידקית. החוקרים הציבו בפני 300 המועמדים זן מעבדתי של E. coli, גורם נפוץ לזיהומים בדרכי השתן ומודל למחקרי עמידות לאנטיביוטיקה. לאחר בדיקות פלאק (plaque assays) ומדידות עיכוב צמיחה, 16 פאג'ים בלטו בשל ליזיס (lysis) מהיר של תרביות חיידקים וגודל התפרצות (burst size) גבוה (מספר חלקיקי הפאג' החדשים המשתחררים מכל תא נגוע).
16 המצליחים הללו לא רק שרדו את הסריקה; הם תפקדו טוב יותר מרוב קרובי המשפחה הטבעיים של ΦX174 ביעילות ההרג. הנתונים מצביעים על כך ש-Evo 2 יכול לשחזר פונקציות ויראליות ידועות וגם לחקור מרחב רצפים שביולוגיה מעולם לא דגמה, ולהגיע לפתרונות שהם גם חיים וגם עוצמתיים.
מדוע זה חשוב למחקר אנטימיקרוביאלי
טיפול בפאג'ים (Phage therapy) — שימוש בנגיפים הטורפים חיידקים — חזר למרכז הבמה כפתרון אפשרי לעלייה העולמית בזיהומים עמידים לאנטיביוטיקה. גילוי מסורתי מסתמך על חיפוש פאג'ים בביוב, באדמה או במיקרוביום של בעלי חיים, תהליך שיכול להימשך חודשים ומניב תוצאות בלתי צפויות. Evo 2 מציע חלופה מבוססת מחשוב: מדענים מגדירים מטרה חיידקית, מאפשרים למודל לייצר גנומים מועמדים, ואז בודקים סט ממוקד במעבדה.
אם הצינור (pipeline) יתרחב, הוא יוכל לכווץ שנים של דגימות סביבתיות לשבועות של תכנון in-silico וסינתזה בנפח גבוה. התאמת גנומי פאג'ים לפי דרישה פותחת גם את הדלת להנדסת תכונות נוספות, כגון טווח מארחים רחב יותר או עמידות למנגנוני הגנה אנטי-פאג' של חיידקים.
סיכונים ושאלות פתוחות
הפריצת דרך היא עדיין בשלבים מוקדמים. כל הניסויים הוגבלו לצלחות פטרי; לא נערכו מודלים של בעלי חיים או ניסויים קליניים. חששות בטיחותיות נותרו בעינם — הכנסת נגיפים סינתטיים למטופלים או לסביבה עלולה להוביל להשפעות אקולוגיות בלתי צפויות. מסגרות רגולטוריות לפאג'ים מהונדסים גנטית עדיין מתפתחות, והדרך מיעילות מעבדתית לטיפול מאושר עשויה להיות ארוכה.
יתרה מכך, בעוד ש-Evo 2 הצליח עם פאג' פשוט יחסית ומאופיין היטב כמו ΦX174, נותר לראות אם המודל יוכל להתמודד עם גנומים ויראליים גדולים ומורכבים יותר או לתכנן פאג'ים שחייבים לנווט במערכות חיסוניות חיידקיות in vivo. ההצלחה הנוכחית עשויה לשקף את האימון של המודל על נתונים בשפע של ΦX174, ולא יכולת אוניברסלית לייצר כל נגיף מאפס.
מה הלאה
צוות סטנפורד יבחן את 16 הפאג'ים המובילים נגד זני E. coli רלוונטיים קלינית, כולל אלו העמידים לאנטיביוטיקה מרובה. עבודה מקבילה תבחן האם ניתן להנחות את Evo 2 לתכנן פאג'ים לחיידקים בעייתיים אחרים, כגון Klebsiella או Pseudomonas. הגדלת היקף הסינתזה — ממאות מועמדים לאלפים — תהיה גם היא בעדיפות, שכן ספריות גדולות יותר עשויות לחשוף נגיפים עוצמתיים או בעלי פעולה רחבה עוד יותר.
מעבר לטיפול בפאג'ים, ניתן יהיה לשנות את השימוש במתודולוגיה למטרות הנדסה ביולוגית אחרות: תכנון אנזימים לכימיה תעשייתית, יצירת מסלולים מטבוליים סינתטיים, או אפילו בניית וקטורים חדשים לחיסונים. היכולת של Evo 2 לייצר רצפי DNA פונקציונליים מצביעה על עתיד שבו "קוד" הופך לשפת תכנון אוניברסלית למערכות חיים.
שורה תחתונה
מודל ה-Evo 2 של סטנפורד הפך תחזית חישובית לכלי אנטי-מיקרוביאלי חי, המראה כי ביולוגיה מסוג de novo מונעת בינה מלאכותית יכולה לייצר וירוסים תפקודיים המסוגלים להשמיד פתוגן מרכזי. הוכחת ההיתכנות מצמצמת את הפער שבין עיצוב דיגיטלי לבין טיפולים בעולם האמיתי, אך יש לפתור אתגרי בטיחות, רגולציה ויכולת הרחבה לפני שפאג'ים סינתטיים יהפכו לחלק שגרתי מארסנל האנטי-מיקרוביאלי.